Талассемия
Название «талассемия» происходит от греческого слова «море», «thalassa», и переводится как «морская анемия», так как болезнь впервые была обнаружена у лиц, живущих у берегов Средиземного моря.
Талассемии – группа наследственных заболеваний, развившихся в результа- те нарушения соотношения альфа или бета-цепей специального белка глобина.
В зависимости от того, какой фермент не работает, выделяют две различные формы заболевания — тип МПС IVA (фермент N-ацетилгалактозамин 6-сульфатаза) и IVB (фермент бета-галактозидаза). Эти два заболевания сходны по своим клиническим проявлениям и патогенезу, но связаны с мутациями в разных генах.
Глобин образует гемоглобин. Гемоглобин жизненно важен в организме, так как он входит в состав эритроцитов (красных кровяных клеток), которые переносят кислород от легких ко всем тканям и органам. Талассемия проявляется гемолитической анемией различной степени выраженности. Из-за разрушения неправильного гемоглобина эритроциты быстро разрушаются. Организм пытается скомпенсировать дефицит гемоглобина в организме и усиливает образование красных клеток крови в костном мозге.
Альфа-талассемия – результат недостаточного образования альфа-глобиновых цепей. Бета-талассемия – результат недостаточного синтеза бета-глобиновых цепей.
Клинические проявления талассемии
Легкие, клинически незначимые формы талассемии обычно представлены у гетерозигот, большинство которых являются здоровыми носителями этих заболеваний. В мазках крови этих людей специалисты могут увидеть изменение внешнего вида эритроцитов (красных кровяных клеток) в виде гипохромии (эритроциты более бледные, чем обычно), микроцитоза (уменьшение размера), мишеневид- ности, наличие клеток различной формы (пойкилоцитоз) и размера (анизоцитоз).
Клинически значимые формы талассемии включают следующие состояния:
Большая форма бета-талассемии (анемия Кули), которая проявляется тяжелой анемией (глубоким снижением гемоглобина) уже на первом-втором году жизни и необходимостью проведения переливаний донорских эритроцитов каждые 2-4 недели.
Промежуточная форма бета-талассемии, которая развивается в результате нали- чия генетических повреждений двух бета-глобиновых генов, наличие комбина- ции талассемического повреждения одного бета-глобинового гена с аномальным гемоглобином (например, HbE) или повреждение двух бета-глобиновых генов с нарушением работы альфа-глобиновых генов, или появление аномального HbE. Как правило, пациенты с промежуточной формой бета-талассемии не нуждаются в регулярных (частых) переливаниях донорских эритроцитов.
Гемоглобинопатия Н, которая имеет клинические проявления сходные с промежуточной формой бета-талассемии.
Считается, что промежуточная форма бета-талассемии (а также HbE-бета-талассемия, гемоглобинопатия HbE и гемоглобинопатия Н) в целом более легкая форма талассемии, чем большая форма бета-талассемии, т.к. они редко нуждаются в заместительных трансфузиях (переливаниях) донорских эритроцитов, но в не- которых случаях частота переливаний у них может учащаться: с возрастом, при развитии выраженного увеличения размеров селезенки (спленомегалии), при присоединении инфекций и во время беременности.
Какие проявления талассемии?
Фото 1. Дети, страдающие средиземноморской анемией тяжелой степени (последующие названия – анемия Кули, большая форма бета-талассемии) из публикации Cooley T.B. & Lee P. A series of cases of splenomegaly in children with anemia and peculiar bone changes. Trans Am Pediatr Soc, 1925; 37: 29-30
Фото 2. Внешний вид больного большой формой бета-талассемии 12-ти лет, не получав- шего лечение (60-е годы СССР).
Анемия – снижение гемоглобина – результат неэффективного образования эритроцитов в костном мозге и сокращения продолжительности жизни эритро- цитов, в тяжелых случаях анемия настолько выражена, что необходимо посто- янно проводить переливания донорских эритроцитов. Проявляется слабостью, одышкой, желтухой, интоксикацией и повышением температуры тела.
Перегрузка железом патологическое накопление железа в различных органах и тканях, результат переработки донорских эритроцитов организмом пациента в сочетании с резко повышенным усвоением железа из пищевых продуктов; последнее становится основной причиной накопления излишка железа у пациентов с промежуточной формой бета-талассемии. Накопленное железо повреждает печень, сердце и эндокринные железы и они не могут нормально работать.
Увеличение размеров селезенки (спленомегалия) различной выраженности. Увеличение размеров селезенки при сбалансированном ведении больных большой формой талассемии в настоящее время встречается редко и выражено незначительно. При неадекватном лечении селезенка быстро увеличивается в размерах за счет участия в кроветворении (начинает помогать костному мозгу образовывать эритроциты, но общий гемоглобин не повышается). Спленомегалия приводит к снижению эффективности проводимых переливаний донорских эритроцитов, а также к снижению численности других клеток периферической крови – тромбоцитов и лейкоцитов, такое состояние называется гиперспленизмом. При резком выраженном увеличении селезенки появляется высокий риск разрыва селезенки при малейшей травме живота, что представляет угрозу жизни. При промежуточной форме бета-талассемии спленомегалия – частое явление. Очень важно регулярно следить за размерами селезенки, особенно у пациентов с редкими трансфузиями донорских эритроцитов!
Экспансия кроветворения – расширение участков кроветворения в костном мозге. В норме кроветворение располагается в губчатых (плоские кости черепа, ребра, тела позвонков, кости таза) костях и трубчатых костях, с возрастом по мере старения организма – только в плоских костях. При возрастании потребностей организма в клетках крови, как например, при талассемии (промежуточной форме и при неадекватном лечении большой формы) высокая необходимость в эритроцитах, кроветворение занимает все возможные места естественной локализации кроветворения, приводя к утолщению и деформации костей. При экстремальном расширении кроветворения – клетки костного мозга выходят за пределы костей, образовывая опухолевидные образования – псевдоопухоли. За счет костных деформаций и утолщений, а также за счет псевдоопухоли, могут сдавливаться жизненно важные сосудистые и нервные сплетения, что может проявляться различными неврологическими симптомами (потеря чувствительности, чувство онемения, боли, нарушение функции мышц/органов, которые питаются из этого сплетения, и др.), симптомами сдавления (когда псевдоопухоль сильно сдавливает нормальные структуры, мешая их функции), остеопороз, патологические переломы, что также может сопровождаться болью и нарушением функции организма.
При проведении недостаточной трансфузионной терапии развиваются типичные талассемические деформации костей скелета увеличение размеров живота за счет спленомегалии, обусловленные расширением кроветворения, замедляются темпы физического роста и развития за счет глубокой анемии. Внешний вид боль- ных талассемией, не получающих лечение, представлен на фото 1 и 2.
Исследования для подтверждения талассемии
Общий анализ крови , в котором необходимо обратить внимание не только на кон- центрацию гемоглобина (Hb), но и на число эритроцитов (RBC), эритроцитарные индексы (среднюю концентрацию гемоглобина – МСН, средний объем эритроцитов – MCV, среднюю концентрацию гемоглобина в эритроцитах – MCHC) и количество ретикулоцитов.
Биохимический анализ крови , в котором акцентируется концентрация общего би- лирубина и его фракций (прямой и непрямой билирубин), активность печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), концентрация железа в сыворотке крови, общая или ненасыщенная железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС или НЖСС), коэффициент насыщения трансферрина железом, концентрация ферритина сыворотки, что позволит исключить дефицит железа как причину изменений в общем анализе крови.
Исследование фракций гемоглобина методом капиллярного электрофореза или высокоэффективной жидкостной хроматографии. В случае талассемии будут изменены пропорции нормальных фракций гемоглобина или выявлен аномальный гемоглобин (см. таблицу 1).
ДНК-исследование глобиновых генов генов позволяет выявить как точковые мутации, так и делеции (потери фрагментов гена) различной протяженности. Знание характера мутации позволяет предположить возможную тяжесть заболевания. Часть поломок бета-глобинового гена позволяет сохраниться некоторому остаточному синтезу бета-глобиновых цепей, другая часть – делает синтез этих цепей полностью невозможным. Необходимо исследовать как бета-глобиновый ген, так и альфа-глобиновые гены в связи с крае высокой частотой встречаемости сочетанных поражений. Сочетание альфа- и бета-талассемии приводит к некоторому выравниванию баланса глобиновых цепей и смягчению клинических проявлений заболевания.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости необходимо для оценки размеров печени и селезенки, состоятельности желчевыводящих путей.
Стандартная терапия талассемии
Больные малой формой бета-талассемии и здоровые носители талассемии не требуют лечения. Для них очень важно соблюдение здорового образа жизни : сбалансированное питание, двигательная активность, отсутствие вредных привычек (курение, алкоголь, употребление токсичных веществ), что позволит организму самостоятельно компенсировать генетический дефект.
Больные тяжелыми клиническими формами талассемии нуждаются не только в здоровом образе жизни, но и в специальном лечении.
Для всех пациентов с любой формой талассемии в любом возрасте принципиально важна двигательная активность – занятия физкультурой и спортом (без участия в соревнованиях), что позволит максимально поддержать минерализацию костей скелета, особенно при средне тяжелых и тяжелых клинических формах талассемии.
Трансфузионная терапия (переливания эритроцитной массы)
Пациенты с промежуточной формой бета-талассемии (и другими клинически схожими формами талассемии) в трансфузиях донорских эритроцитов нуждают- ся редко (например, при снижении гемоглобина менее 50 г/л, при сопутствующих инфекциях, при проведении хирургических операций, на время беременности, при выраженной задержке роста, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, склонности к тромбозам, тяжелые костные деформации).
Пациенты с большой формой бета-талассемии для сохранения нормальных темпов роста и развития в детском возрасте, для сохранения качества и продолжительности жизни не отличающегося от здоровых людей – во взрослом возрасте, вынуждены регулярно каждые 3-4 недели в течение всей жизни получать трансфузии (переливания) донорских эритроцитов.
При назначении переливаний донорских эритроцитов врач подробно объяснит как будет проходить трансфузия, почему ее нужно проводить, проведет пробу на совместимость донорских эритроцитов с вашей кровью, объяснит какие могут быть реакции на переливание и что нужно вам делать в этих случаях. Необходимо внимательно выслушать доктора, если у вас возникнут какие-либо вопросы, не стесняйтесь, задайте их до начала трансфузии, и далее тщательно следуйте советам врача.
Это лечение, направленное на удаление избытка железа из организма пациента. Используются лекарственные препараты, разрешенные к медицинскому применению на территории Российской Федерации (деферазирокс); в случае непереносимости пациентом этих препаратов, решением Врачебной комиссии с соблюдением всех регламентируемых Российским законодательством норм может быть назначен препарат, незарегистрированный в России, но разрешенный в других странах мира для лечения перегрузки железом у больных талассемией (дефероксамин).
Исследования, необходимые для контроля лечения
Общий анализ крови с подсчетом числа тромбоцитов, лейкоцитарной формулы, ретикулоцитов и нормобластов (молодые ядросодержащие клетки красной крови, в норме отсутствуют в периферической крови), который позволит врачу оценить насколько адекватно организовано лечение клинически значимой формы талассемии.
Биохимический анализ крови с оценкой функции печени и почек, запасов железа в организме (ферритин сыворотки) позволяет оценить безопасность проводимой вам (вашему ребенку) терапии.
УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства – необходимо для оценки размеров печени, селезенки и почек, ранее выявление камней в желчном пузыре и псевдоопухолевых масс внекостномозгового кроветворения
Исследование функции сердца (ЭХО-КГ и ЭКГ, при необходимости суточное мониторирование ЭКГ) для всех пациентов с клинически значимыми формами талассемии с момента постановки диагноза и далее ежегодно.
Исследование гормонального профиля для всех трансфузионно зависимых пациентов старше 8 лет.
Исследование содержание железа в печени, миокарде и гипофизе до начала хелаторной терапии и для контроля освобождения органов от избытка железа.
Скрининг на инфекции, передающиеся с компонентами донорской крови (ВИЧ, гепатиты В и С) случае регулярных трансфузий – ежемесячно, при редких трансфузиях – ежегодно.
Оценка остроты зрения и слуха до начала хелаторной терапии и далее ежегодно.
Оценка минеральной плотности костей скелета ежегодно начиная с подросткового возраста.
Радикальная терапия талассемии
В настоящее время радикальной терапией клинически значимых форм талассе- мии считается трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), источником которых может быть костный мозг, периферическая кровь и пуповинная кровь. Общая бессобытийная выживаемость больных талассемией после ТГСК достигает 98% при условии, что до этого больной получал адекватную терапию (трансфузии донорских эритроцитов при гемоглобине 95-100 г/л до Hb не менее 125 г/л в сочетании с хелаторной терапией (на фоне проводимой хелации ферритин сыворотки менее 1500 мкг/л), незначительное увеличение селезенки (не выступает ниже края реберной дуги), отсутствие признаков фиброза в печени.
В противном случае общая бессобытийная выживаемость – существенно ниже, а при тяжелой перегрузке железом печени и миокарда, наличии анемической кардиомиопатии, выраженной спленомегалии – не целесообразна в связи с крайне высоким риском гибели пациента.
В последние годы появилась информация по генной терапии, которая скоро сможет стать еще одной радикальной опцией лечения.
Что делать, если установлен диагноз «талассемия»?
Ваш лечащий врач должен отправить вас на консультацию к местному гематологу, который затем, должен дать направление в один из Федеральных центров, указанных ниже, для проведения диагностики (подтверждения талассемии) и назначения правильного лечения.
Для получения необходимого лечения также важно оформить инвалидность, поэтому в заключении лечебного учреждения, кроме информации о терапии, должны быть рекомендации о прохождении МСЭ по месту жительства.
В соответствии с Перечнем групп населения и категорий заболеваний, при амбулаторном лечении которых, лекарственные средства и изделия медицинского назначения отпускаются по рецептам врачей бесплатно, утвержденном постановлением Правительства РФ № 890 от 30.07.1994 «О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения», дети-инвалиды в возрасте до 18 лет обеспечиваются всеми лекарственными средствами по рецептам врачей бесплатно.
Кроме того, талассемия относится к гематологическим заболеваниям (наследственным гемопатиям), и препараты для лечения данных заболеваний и коррекции осложнений их лечения также должны предоставляться пациентам по рецептам врачей бесплатно.
ФЕДЕРАЛЬНЫЕ ЦЕНТРЫ, ОКАЗЫВАЮЩИЕ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННУЮ ПОМОЩЬ ПАЦИЕНТАМ С ТАЛАССЕМИЕЙ
1. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гема- тологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва)
Адрес: г. Москва, ул. Саморы Машела, д. 1
2. ФГБУ Национальный медицинский центр гематологиии МЗ РФ
Адрес: г. Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4а
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова министерства здравоохранения Российской Федерации», клиника НИИДОГиТ им. Р.М. Горбачевой.
Адрес: г. Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д.12
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр»
Адрес: г. Москва, ул. Москворечье, д. 1
Всероссийское общество редких (орфанных) заболеваний помогает пациентам с редкими заболеваниями. На сайте организации можно более подробно ознакомиться с деятельностью общества, написать письмо, прочитать журнал по редким болезням — www.rare-diseases.ru
Часто задаваемые вопросы
Наиболее вероятно у Вашего ребенка – талассемия, поэтому надо провести специальное обследование у гематолога (исследование фракций гемоглобина, ДНК-исследование глобиновых генов). После уточнения формы талассемии можно будет сказать как часто в дальнейшем надо переливать «кровь». Переливания необходимы для нормального роста и развития ребенка.
У нашего ребенка бета-талассемия, получает переливания эритроцитной массы, ему сейчас ему 5 лет и от отстает в росте от своих сверстников. Он сможет догнать сверстников в будущем?
Задержка роста у ребенка с бета-талассемией, получающего переливания, может быть связана с двумя причинами:
— гемоглобин у ребенка в основном (длительное время) низкий — до переливания донорской «крови» гемоглобин существенно ниже 100 г/л, что не позволяет ребенку расти и развиваться как здоровым детям; для восстановления нормальных темпов роста требуется своевременное переливание донорских эритроцитов, чтобы гемоглобин был всегда выше 95 г/л;
— в результате переливаний донорских эритроцитов и/или длительно существующей глубокой анемии (Hb менее 90 г/л) происходит накопление излишка железа, которое нарушает рост костей; для устранения этой проблемы необходимо исследовать обмен железа и начать хелаторную терапию (выведение избытка железа из организма) или откоррегировать дозу препарата – хелатора железа.
У нашего ребенка, больного бета-талассемией промежуточная форма, разрушаются зубы. Что делать?
При тяжелых формах бета-талассемии (промежуточная и большая формы) у больных нарушается обмен кальция, развивается остеопения и даже остеопороз, что сопровождается в том числе нарушением минерализации зубов. Необходимо провести исследования крови на содержание витамина Д и кальция в крови, после чего врач назначит необходимое лечение.
У нас в семье один ребенок болен большой формой бета-талассемии. Насколько высока вероятность рождения в нашей семье второго ребенка с таким заболеванием?
Вероятность рождения в семье второго больного ребенка составляет 25%, т.к. оба родителя являются носителями заболевания. В настоящее время в России можно провести пренатальную диагностику бета-талассемии и предотвратить рождение больных детей в семье. Для получения более подробной информации по пренатальной диагностике необходимо обратиться к генетику.
У нашего ребенка выявили малую форму бета-талассемии, что ему грозит?
Пациентам с малой формой бета-талассемии при условии ведения здорового образа жизни ничего не угрожает, дети – развиваются как все здоровые дети, а взрослые имеют продолжительность и качество жизни как все остальные люди. При этом в общем анализе крови будут сохраняться типичные для заболевания изменения. Если нарушается питание (в рационе недостаточно свежих овощей и фруктов и/или мяса (рыбы)), то гемоглобин в крови будет ниже обычного; при малоподвижном образе жизни – нарушится формирование костей; при употреблении алкоголя (тоников) может развиться токсический гепатит в более раннем возрасте нежели у людей без бета-талассемии.
У нашей дочки бета-талассемия большая форма, она получает переливания и таблетки, выводящие железо. Сможет ли она выйти за муж и иметь детей?
Больные большой формой бета-талассемии, получающие полноценное (адекватное) лечение – гемоглобин сохраняется в диапазоне 100-125 г/л, ферритин сыворотки всегда менее 1000 мкг/л, растут и развиваются как все здоровые дети и подростки, т.е. пубертат (половое развитие) наступит во время и репродуктивная функция страдать не будет. У таких пациенток может наступить беременность, которая благополучно завершиться
В случае не адекватного лечения половое развитие будет существенно отставать, а в результате избытка железа произойдет необратимое нарушение функции гипофиза, что сопровождается неизлечимым нарушением репродукции. Это значит, что самостоятельно беременность не наступит.
Девушки с большой формой бета-талассемии могут иметь клинически здоровых детей, т.к. они будут носителями бета-талассемии. Необходимо обследовать жениха на предмет носительства талассемии. Если он – носитель талассемии, то обязательное проведение пренатальной диагностики. За более подробной информацией вам нужно обратиться к генетику.
В каких случаях проводиться трансплантация гемопоэтических стволовых клеток?
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может быть проведена только при соблюдении следующих условий:
— нет увеличения печени и селезенки;
— нормально функционирует сердце;
— нет выраженной перегрузки организма железом;
— нет фиброза печени;
— возраст младше 14 лет;
— найден совместимый донор.
Если все условия соблюдены, то вероятность успешного завершения составляет более 95%.
С какого возраста и при каком значении ферритина сыворотки нужно начинать выводить железо?
Как правило, к 2-м годам больные с большой формой бета-талассемии и к примерно 7 годам с промежуточной формой бета-талассемии накапливают существенный избыток железа. Ферритин сыворотки при этом будет более 1000 мкг/л при большой форме и более 600 мкг/л при промежуточной форме. Желательно проводить дополнительное обследование – МРТ в режиме Т2* с расчетом накопления железа как в печени, так ив сердце, что позволит более точно подобрать правильную дозу препарата.
Какие препараты для выведения железа доступны в России?
В настоящее время для выведения избытка железа в России есть два препарата – Эксиджад и Джадену. Оба препарата имеют одинаковую эффективность, отличаются лекарственной формой: Эксиджад – таблетки диспергируемые (т.е. перед употреблением их необходимо растворить как написано в инструкции), а Джадену – таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой (т.е. таблетку можно проглотить целиком или смешать с нежирной пищей после измельчения).
Как часто пациент с талассемией должен проходить обследование у специалистов?
Не реже одного раза в год, частоту и объем обследования назначает ваш гематолог.
- Гемоглобинопатии и талассемические синдромы. Под редакцией А.Г. Румянцева, Ю.Н. Токарева, Н.С. Сметаниной. М.: Практическая медицина. 2015. – 448 с. (ISBN 978-5-98811-278-5
- Guidelines for the Management of transfusion Dependent Thalassemia. 3rd edition. Eds. Cappelini MD, Cohen A, Porter J, Taher A, Viprakasit V. (2014) Thalassemia International Federation. TIF Publication No. 20
- Guidelines for the Management of non transfusion Dependent Thalassemia (NTDT). 3rd edition. Eds. Taher A, Vichinsky E, Musallan K, Cappelini MD, Viprakasit V. (2013) Thalassemia International Federation. TIF Publication No. 19
Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. СГХС обычно первоначально распознается по аномально высоким уровням ХС ЛПНП, определяемым по данным теста на холестерин. Кроме того, для подтверждения диагноза может быть выполнено генетическое тестирование. В анализе крови (развернутая липидограма), как правило, выявляют: повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), нормальный уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов.
Семьям очень важно посетить врача генетика. Лечащие врачи не всегда имеют возможность поговорить с семьей и рассказать о всех рисках и возможностях, которые может предоставить современная генетика. У врача генетика можно узнать риск рождения больного ребенка в данной семье, пройти обследование родственникам, если это необходимо.
Где в России занимаются диагностикой и лечением можно прочитать в разделе КОНТАКТЫ
Источник
